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CINCUENTA AÑOS CON LA PIEDRA DE LA LOCURA: HISTORIA DE LA MELATONINA

En el libro "Cincuenta Años con la Piedra de la Locura. Apuntes Autobiográficos de un Científico Argentino" (Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias, Buenos Aires, 2015) el Dr. Daniel Cardinali relata su visión personal de la historia de la melatonina. Analiza los aspectos históricos, místicos y médicos de la glándula pineal y su entrada en la medicina contemporánea con la descripción de su producto melatonina.

Hoy sabemos que en el hombre la melatonina comienza a liberarse cada día hacia el atardecer y que su presencia es fundamental para desencadenar el proceso normal del sueño. El Dr. Cardinali describe las bases de este descubrimiento y los pasos iniciales para la incorporación de la melatonina como medicamento en la Argentina concretada en 1995 por Elisium S.A. con el lanzamiento de Melatol®.

Describe también uno de los aspectos más apasionantes de la melatonina: su existencia en todos los seres vivientes, desde los unicelulares, pasando por las plantas, a los mamíferos superiores, lo que constituye una prueba irrefutable de su importancia para la vida. La acción neuroprotectora de la melatonina promete ser crucial para el control de las enfermedades neurodegenerativas que enfrentamos como pandemia en este siglo.

El Dr. Cardinali ha trabajado medio siglo como investigador del CONICET y Profesor de Fisiología de la Universidad de Buenos Aires en estos temas. Como él lo señala, este libro pretende dar una visión acerca de la experiencia de practicar ciencia en la parte final del siglo ´20 y principios del ´21 en la Argentina.

Este libro es de circulación libre y puede ser descargado a través del siguiente link: "Cincuenta Años con la Piedra de la Locura"

COMO MOVER LAS AGUJAS DEL RELOJ BIOLOGICO

El Melatol (melatonina) es un compuesto natural, producido por una pequeña estructura cerebral, la glándula pineal. Esta glándula posee la única y curiosa propiedad de servir como conversor biológico de la información sobre la luz ambiental y ser parte central del sistema de control de nuestros ritmos biológicos. Desde los 3 meses de vida y hasta nuestra muerte, la melatonina está presente en la circulación donde muestra un ritmo diario con máximos durante el periodo de oscuridad. Es una verdadera "hormona de la oscuridad", código químico de la noche y de sus efectos sobre el organismo. El aumento de melatonina cada noche "abre las puertas del sueño". De aquí que el interés mayor en la melatonina radica en sus posibilidades terapéuticas como regulador natural del sueño-vigilia.

El Melatol restablece un sueño normal en individuos sometidos a desincronización por causas externas (vuelos transmeridianos, trabajo en turnos) o internas (envejecimiento, alteraciones emocionales, enfermedades crónicas). La razón de este efecto es que en estos casos se verifica o una alteración en el ritmo diario de melatonina (con máximos fuera de los habituales durante la noche) o, como en el caso de los ancianos o enfermos crónicos, existe una disminución de la amplitud del ritmo del compuesto pineal. Un área de aplicación natural del Melatol es la de las alteraciones del sueño en los ancianos. Se estima que gran parte de la consulta médica en individuos de más de 65 años (más de 50% en algunas estadísticas) comprende trastornos del sueño. Estos trastornos conspiran contra la calidad de vida del anciano y constituyen un impedimento para su inserción familiar y social. La conducta típica del anciano, con alerta disminuida durante el día e insomnio temprano matutino, indican la naturaleza íntima de esta alteración del sueño. Se trata de una alteración de los ritmos biológicos, con disminución de la amplitud de estos ritmos. Un ejemplo basta para ilustrar esta alteración: piénsese en la situación del adolescente, con ritmos vigilia-sueño muy bien consolidados (estado alerta óptimo durante el día, sueño profundo durante la noche).

El envejecimiento cerebral se acompaña de una marcada amortiguación de estos ritmos: el anciano no está ni bien despierto durante el día, ni bien dormido durante la noche. La administración de Melatol recupera luego de 15 a 30 días de tratamiento un sueño fisiológico y un estado de alerta adecuado durante la vigilia. Esto ha sido por diversos estudios efectuados en nuestro país y en el exterior. Es decir, el tratamiento con melatonina aumenta la calidad tanto del sueño como del alerta.

En años recientes, también ha sido demostrada la relevancia terapéutica de la melatonina en el tratamiento de las alteraciones del sueño en la Enfermedad de Alzheimer. Otro hecho de interés es la actividad de la melatonina como antioxidante, basada en datos experimentales y clínicos que indican su potencialidad como neuroprotector.

La melatonina tiene tanto efectos preventivos como de remoción de radicales libres y por ello se la ha planteado como un potente antioxidante. La actividad de un mundo globalizado en el que no se respetan horarios diurnos y nocturnos plantea un desafío importante para nuestra fisiología. En cierta forma puede afirmarse que nuestro cuerpo está diseñado para un mundo que ya no existe. Esta falta de relación con los requerimientos de un mundo global está ejemplificada por las dificultades que experimentamos al programar nuestro sueño y vigilia, independientemente del ciclo natural día-noche. Los mecanismos fisiológicos que desencadenan el sueño son mucho más sofisticados de lo que aparentan. En lugar de relacionarse a factores externos, como las horas de luz, el ritmo de sueño-vigilia está regulado por un marcapasos interno, o "reloj biológico", de marcha inexorable. El Melatol es el prototipo de un nuevo tipo de fármacos, los cronobióticos, que son capaces de ajustar y aumentar las "campanadas" de este reloj.

MELATONINA: RECEPTORES Y ACCIONES CELULARES

Hoy puede considerarse como universalmente aceptada la idea que la melatonina es el prototipo de los "cronobióticos", es decir, de compuestos que mueven las "agujas" del reloj biológico o aumentan la amplitud de su oscilación. Esta es la principal aplicación de la melatonina en el momento actual. La melatonina ocupa así un lugar de importancia en el tratamiento del insomnio del geronte, en las alteraciones del sueño en condiciones como el trabajo en turnos y en el cuadro del "jet-lag" luego de los vuelos transmeridianos, donde se verifican apreciables alteraciones de la función del reloj. Sin embargo, en años recientes han emergido varias y versátiles funciones de la melatonina en numerosos laboratorios de investigación alrededor del mundo, además de la acción sobre los ritmos circadianos. Es decir, se visualizan aplicaciones futuras de la melatonina que trascienden las vinculadas a su actividad circadiana. Una de ellas es su uso como antioxidante. Sitio de acción de la melatonina Desde el comienzo de los años setenta se conoce la existencia de mecanismos de concentración saturables para la melatonina en el SNC. Estos datos han sido corroborados por estudios de microdiálisis.

La vida media de la melatonina inyectada es de unos 20-30 min, tanto en el SNC como en la periferia. Los primeros experimentos sobre la existencia de sitios receptores en membranas celulares para la melatonina fueron llevados a cabo en Buenos Aires a fines de la década de los setenta. Estudios posteriores corroboraron y extendieron dichas observaciones ampliamente. Un etapa que comenzó con la introducción del compuesto radiactivo 2-125I-melatonina culminó con la identificación de los distintos subtipos de estos receptores. Mediante el uso de este marcador se identificaron sitios receptores para la melatonina en áreas cerebrales como el hipotálamo (núcleos supraquiasmáticos, cerebelo), el plexo coroideo y en varias arterias cerebrales del polígono de Willis. Estos últimos explican el vínculo estrecho entre la melatonina y procesos termorregulatorios.

La existencia de receptores para la melatonina no sólo se limita al SNC. La mayoría de los tejidos periféricos presentan sitios de unión para la hormona. Entre ellos están los órganos linfoideos primarios y secundarios, las glándulas suprarrenales, el corazón y pulmones, el tracto gastrointestinal, las glándulas mamarias, el riñón y los órganos reproductivos. En realidad, es una excepción más que la regla encontrar un tejido sin receptores de alta afinidad para la melatonina. Esta es la base de la acción de la hormona como "temporizador interno" de los ritmos circadianos, sincronizando la expresión de los genes circadianos que se hayan presentes en todas las células. Una primera clasificación de los receptores para melatonina fue la de 2 sitios, ML1 y ML2, diferenciables por sus propiedades farmacológicas. La activación de los sitios ML1 produce la inhibición de la producción de AMP cíclico; la activación de los sitios ML2 está vinculado al aumento del "turnover" de fosfoinositósidos. Un hito de importancia en la investigación sobre los sitios receptores para melatonina ha sido su clonación. De los 2 subtipos identificados, Mel(1a) y Mel(1b), hoy renombrados MT1 y MT2, el receptor MT1 tiene un ARN mensajero que se expresa en los núcleos supraquiasmáticos y en la pars tuberalis de la hipófisis. Los conocimientos actuales indican que los receptores de membrana para la melatonina pertenecen a 2 clases distintas de proteínas, la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G (MT1, MT2 ) y la familia de proteínas vinculadas con la enzima quinona reductasa (MT3). Esta situación es única a nivel molecular. Dentro de los receptores asociados con la proteína G, MT1 y MT2 se acoplan a diversas cascadas de transducción de señales que conducen a particulares respuestas celulares. Estudios en Buenos Aires a comienzos de la década de los 80 indicaron que estos receptores cambian en su función durante el ciclo diario de luz y oscuridad. El conocimiento actual avala que estos cambios rítmicos están provocados homólogamente, es decir por los niveles circulantes de la melatonina, y heterólogamente, por señales neurales y hormonales. Los proceos de sensibilización y desensibilización de los receptores incluyen eventos trasncripcionales y del acoplamiento de la proteína G.

Además de los sitios de membrana arriba mencionados para la melatonina, se han identificado también receptores nucleares para este compuesto. Diversos estudios de biología molecular han llevado a la conceptualización actual de los receptores nucleares para hormonas como constituidos por tres grandes superfamilias: los receptores para hormonas esteroideas, los receptores para hormonas tiroideas y un tercer grupo heterogéneo (los llamados receptores "huérfanos"). La melatonina ha sido propuesta como uno de los ligandos para este último grupo (superfamilia RZR/ROR). Es interesante destacar que el principal gen de respuesta de los receptores RZR/ROR es el de la 5-lipoxigenasa, una enzima clave en las reacciones inflamatorias y alérgicas. Distintos agonistas de síntesis para este receptor presentan una poderosa actividad inmunomodulatoria.

SEÑALES CELULARES GENERADAS POR LA MELATONINA

La diversidad de respuestas a la melatonina puede atribuirse a la amplia distribución de sus receptores, en particular los MT1. Uno de los hechos importantes del receptor MT1 es que puede acoplarse a varias proteínas G (Gia2, Gia3, Gaq Gas, Gaz and Ga16) lo que explica la diversidad de respuestas. Como se ha demostrado en numerosos estudios la activación de receptores MT1 produce respuestas inhibitorias en la cascada de traducción de señales del cAMP. Esto resulta en disminución de la PKA y de la fosforilación de CREB. Asimismo, aumenta el cGMP. Sin embargo en ciertas células MT1 estimula al AMPc vía proteína Gas. Además de la cascada del cAMP los receptores MT1 estimulan la cascada de la PLC tanto directa como indirectamente (vía Ghg) y activan PKC. Los MT1 se acoplan también a canales de K activados por Ca y a canales de K activados por proteína G.Rs, modulan el metabolismo de ácido araquidónico, estimulan las quinasac c-Jun N-terminal y MAP. En ciertos casos inhiben la inducción de c-fos and jun B mRNA producida por forskolina Los receptores MT2 tienen una más restringida distribución y se han involucrado en la fisiología de la retina, en la modulación de la amplitud de los ritmos circadianos (los MT1 explican mayormente los cambios de fase) y en la regulación de respuestas inflamatorias y de la microcirculación. A diferencia de los MT1 están presentes en pocas áreas cerebrales, como los núcleos supraquiasmáticos, y otras áreas del hipotálamo y en el cerebelo. En forma similar a los MT1, los MT2 están acoplados con la inhibición de la cascada del cAMP y estimulación de la hidrólisis de PI. Sin embargo, difieren de los MT1 en que se produce disminución de GMPc. En cuanto a los receptores MT3, presentan en estudios de afinidad una homología de más del 95% con la quinona reductasa 2 humana, enzima que participa en procesos de destoxificación. Este receptor se expresa en hígado, riñón, corazón, músculo esquelético, pulmón, intestino, bazo y SNC y se ha verificado su participación en la regulación de procesos inflamatorios y de la presión intraocular. En resumen, parece claro que la melatonina actúa en los tejidos por más de un mecanismo y no sólo por inhibición de la producción de AMP cíclico. A esto debe agregarse la actividad de la melatonina a través de mecanismos no vinculados a receptores, como sus efectos antioxidantes, o las acciones directas sobre proteínas del citoesqueleto, a las que nos referiremos a continuación.

MELATONINA Y PROTEÍNAS CITOPLASMÁTICAS

A comienzos de la década de los setenta se postuló que la melatonina interaccionaba con procesos vinculados con componentes del citoesqueleto, como los microtúbulos y los microfilamentos. Esta hipótesis se basó en estudios sobre el antagonismo de la actividad antimitótica de la colchicina por la melatonina en distintos modelos. En varios experimentos inicialmente llevados a cabo en Buenos Aires se demostró que el transporte axoplasmático rápido, dependiente de la actividad de los microtúbulos se inhibía por el agregado de melatonina en modelos animales como la vía óptica del conejo o las raíces dorsales del ciático en ratas.

Más recientemente, en estudios en cultivos celulares (células MDCK y de neuroblastoma N1E-115), fue observado el aumento por melatonina del número de elongaciones y procesos neuríticos en concentraciones fisiológicas de la hormona. Esta acción es ejercida tanto a nivel de la actina (la proteína constitutiva de los microfilamentos) como de la tubulina. Por ejemplo, la melatonina aumenta en células de neuroblastoma el estado polimerizado de la tubulina.

Las acciones de la melatonina sobre el citoesqueleto en células aisladas están vinculadas con cambios en los niveles de calmodulina, principal proteína intracelular fijadora de Ca2+. La melatonina inhibe la fosfodiesterasa dependiente de calmodulina e interactúa en forma directa con la calmodulina, sin la mediación aparente de sitios receptores de membrana o nucleares. Como la melatonina inhibe también la actividad de la proteína quinasa Ca2+/calmodulina-dependiente, una de las principales enzimas efectoras de la calmodulina en el SNC, parece factible que la melatonina sea un inhibidor universal de la acción de la calmodulina.

En qué medida procesos altamente dependientes de la plasticidad neuronal, como el aprendizaje y la memoria, pueden ser afectados por la melatonina es un tema de gran interés actual. Estudios en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias indican una potencial aplicación de la melatonina en la detención y aun mejoría del cuadro de déficit cognitivo.

En resumen, puede afirmarse que la acción de la melatonina trasciende en mucho su hasta ahora demostrada actividad sobre el ritmo sueño-vigilia. Tanto el SNC como los tejidos y órganos periféricos tienen la capacidad de "leer"" el mensaje de melatonina y de descodificar una información en una forma que recién estamos comenzando a entender.

Derechos de autor: Los textos publicados en esta sección son de la autoría del Dr. P. Cardinali, Médico y Doctor de Ciencias Biológicas. Es también Doctor "honoris causa" en Medicina de las Universidades Complutense de Madrid y Salamanca y Académico Correspondiente de la Real Academia de Medicina de España y de la Academia de Ciencias Médicas de Córdoba. Es Investigador Superior del CONICET y Profesor Emérito de la UBA. Se desempeña actualmente como Director del Departamento de Ciencia e Investigación, Facultad de Ciencias Médicas, y Director del Doctorado en Ciencias Biomédicas, Pontificia Universidad Católica Argentina.
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